藥物從研究者頭腦中的一個設(shè)想，到成為能夠用于人體的成品，中間要經(jīng)歷許多關(guān)卡的考驗，其中，為藥物選擇合適的劑型是非常關(guān)鍵的一環(huán)。研究者要對藥物有效成分的作用部位、理化性質(zhì)及藥理學(xué)特征等多種因素加以綜合考量。這也使得為了更好地滿足治療需求，誕生了口服片劑、注射針劑、膏藥貼劑、外用軟膏、沖劑等諸多人們耳熟能詳?shù)膭┬汀?
不同的劑型有著各自的優(yōu)缺點，比如口服片劑服用方便，但由于肝臟首過效應(yīng)的存在，一些藥物吸收利用率較低，也容易增加肝臟的負(fù)擔(dān)。而外用的膏藥貼劑使用便捷，但因為皮膚的天然屏障作用，造成了吸收利用率較低，療效難以令人滿意的缺陷。
為了解決這些問題，同時也令患者在服藥時獲得良好的體驗，經(jīng)皮微針給藥的理念應(yīng)運而生。在這一領(lǐng)域，中國科學(xué)家和創(chuàng)業(yè)者走在了研發(fā)與轉(zhuǎn)化的前沿，中科微針可謂其中的佼佼者。不久前，丁香園與中科微針總經(jīng)理江林先生就微針技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用的現(xiàn)狀進(jìn)行了溝通交流。
皮膚屏障是經(jīng)皮給藥的主要障礙
經(jīng)皮給藥是指通過皮膚吸收藥物并發(fā)揮作用。藥物在皮膚局部發(fā)揮藥效，也可以經(jīng)過皮膚吸收后，滲透到皮膚的深層組織或者經(jīng)過血液循環(huán)而到達(dá)全身而發(fā)揮藥效。這種給藥方式的歷史淵源可以追溯的2000余年前，《內(nèi)經(jīng)·素問》就有宋朝大夫使用透皮吸收的膏藥來進(jìn)行局部治療的記載。
江林介紹說，由于將藥物制成經(jīng)皮給藥制劑具有很多其他劑型無法具備的優(yōu)點，首先，它能避免口服給藥可能發(fā)生的藥物經(jīng)過肝臟的轉(zhuǎn)化而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，并避免了藥物在胃腸道中易被破壞或?qū)ξ改c道的較大刺激性;其次，經(jīng)皮給藥后，藥物在體內(nèi)的血藥濃度能夠保持相對穩(wěn)定，避免峰谷現(xiàn)象發(fā)生;再者，從患者的角度出發(fā)，由于其使用方便、在治療和中斷治療方面都是可控的，從而使患者更易接受。
不過，這種給藥方式需要攻克的一個重要難關(guān)是皮膚對藥物吸收的屏障作用。一般來說，皮膚主要經(jīng)由角質(zhì)層、毛囊和皮脂腺、汗管等途徑吸收外來物質(zhì)。其中通過角質(zhì)層吸收是經(jīng)皮吸收的主要途徑。
由于角質(zhì)層的生理特性所致，被皮膚所能吸收的物質(zhì)一般要求分子量<500Da，熔點<200℃，logP在1~3之間，給藥劑量<10mg/日，溶解度>1mg/ml……，水溶性物質(zhì)和一些藥物大分子則不易被吸收。這也使得無論醫(yī)美用品，還是治療藥物，絕大部分都很難在傳統(tǒng)模式下實現(xiàn)經(jīng)皮給藥。
中科微針經(jīng)皮給藥產(chǎn)品
微針硬科技另辟經(jīng)皮給藥的新蹊徑
此前的研究者為了實現(xiàn)更高效率的經(jīng)皮給藥，曾經(jīng)嘗試和摸索了很多物理和化學(xué)的方法，如離子導(dǎo)入法、超聲導(dǎo)入法、電致孔法以及微粉超音速噴射等，但是這些方法要么適用場景狹窄，效率提升不明顯，要么涉及大型昂貴的設(shè)備，需要經(jīng)專門培訓(xùn)的人員操作。
與其在原有的窠臼里打轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，不如另辟蹊徑或可柳暗花明，微針給藥的方式就在這樣的背景下橫空出世。
江林介紹道，從原理上講，微針給藥技術(shù)的核心是陣列微針貼片，通常微針密度在100-10000根/cm2，高度一般在數(shù)百微米，針尖直徑小于20um，能夠無痛穿透角質(zhì)層，打開給藥通道，實現(xiàn)經(jīng)皮/皮內(nèi)給藥。1998年，美國佐治亞理工大學(xué)的Henry等人第一次報道了微針技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)。隨后，全球?qū)τ谖⑨樀难芯肯破鹆丝涨暗臒岢薄?
微針經(jīng)皮給藥技術(shù)突破了傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥技術(shù)的瓶頸，使經(jīng)皮給藥的藥物種類不再受分子量、脂溶性、熔點等限制，為傳統(tǒng)藥物的新劑型改進(jìn)提供了全新的解決辦法。微針經(jīng)皮給藥技術(shù)應(yīng)用報道的藥物多種多樣，包括利多卡因、左旋肉堿、蒿甲醚等化學(xué)藥物，還包括胰島素、干擾素等生物大分子藥物以及疫苗。
江林告訴丁香園，中科微針董事長高云華教授長期致力于微針的基礎(chǔ)和產(chǎn)業(yè)化研究，并于2000年加入中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所。2003年，高云華帶領(lǐng)課題組承擔(dān)了國家“863計劃”先進(jìn)制造與自動化技術(shù)領(lǐng)域的微機(jī)電系統(tǒng)重大專項“透皮藥物釋放微系統(tǒng)實用化研究”，并致力于產(chǎn)業(yè)化落地。
經(jīng)過這些研究積累以及后續(xù)的轉(zhuǎn)化開發(fā)，中科微針現(xiàn)已擁有微針給藥技術(shù)全產(chǎn)業(yè)鏈的自主知識產(chǎn)權(quán)，申請國家專利19項，其中發(fā)明專利17項(已授權(quán)8項)，還在開展全方位的專利布局。2019年1月被認(rèn)定為中關(guān)村高新技術(shù)企業(yè)。
中科微針完成微針量產(chǎn)的關(guān)鍵一躍
據(jù)了解，目前中科微針的研發(fā)聚焦于微針經(jīng)皮給藥系統(tǒng)最重要的三大技術(shù)要素：1)聚合物微針制劑技術(shù);2)經(jīng)皮吸收評價技術(shù);3)聚合物微針工藝技術(shù)。公司擁有從源頭的微針設(shè)計、模具的生產(chǎn)、藥物制劑的研發(fā)、批量化生產(chǎn)、一直到最后產(chǎn)品包裝的完整生產(chǎn)線，并且都擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，擁有雄厚的競爭壁壘。
江林透露，在微針制劑技術(shù)方面，中科微針已經(jīng)研發(fā)出第三代微針，即柔性聚合物微針。這類微針以水溶性的生物相容性高分子為基質(zhì)，藥物能夠均勻混合在水溶性高分子材料內(nèi)形成微針，微針貼于皮膚，針尖能夠刺入角質(zhì)層，實現(xiàn)皮內(nèi)控釋藥物釋放。該技術(shù)將注射給藥和透皮給藥的優(yōu)勢融為一體，有望為制劑領(lǐng)域帶來顛覆性的改變。
他表示，由于微針本身制作工藝復(fù)雜，一片微針貼劑的核心部分重量往往只有20-50毫克/片，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常見口服藥物。更小的重量意味著更大的質(zhì)量控制難度，這就好比鐘表里的微小零件，其生產(chǎn)難度往往要大過大型零部件。憑借著深厚的研發(fā)積累和轉(zhuǎn)化研究，中科微針在微針量產(chǎn)方面已經(jīng)領(lǐng)先同行率先撞線，實現(xiàn)了重大突破。
2019年7月，中科微針生產(chǎn)線投產(chǎn)。同年11月，該生產(chǎn)線即實現(xiàn)了月產(chǎn)180萬貼/年的生產(chǎn)能力，從而獲得了年產(chǎn)2000萬片微針帖片的能力，成為全球微針貼片產(chǎn)量最大的企業(yè)，可滿足多種藥物的新形式給藥需求以及藥物自主創(chuàng)新研發(fā)，應(yīng)用領(lǐng)域涉及提高免疫響應(yīng)和接種覆蓋面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治療藥物、需要多次注射的生物藥物、兒童用藥與皮膚相關(guān)用藥等。
醫(yī)美或是微針技術(shù)落地的先發(fā)領(lǐng)域
隨著微機(jī)電系統(tǒng)和材料學(xué)的發(fā)展，微針作為一種新穎的經(jīng)皮給藥解決方案，已經(jīng)引起越來越多醫(yī)藥界人士的關(guān)注。江林特別就微針技術(shù)的發(fā)展前景和應(yīng)用領(lǐng)域闡述了自己的看法。他表示，外用藥、醫(yī)美產(chǎn)品、生物制劑、部分化藥等都可以進(jìn)行微針貼劑化改造，市場空間非常巨大。這其中，醫(yī)美產(chǎn)品有可能是微針技術(shù)最先落地并大展身手的領(lǐng)域。
這一方面由于醫(yī)美產(chǎn)品多與皮膚打交道，先天適合微針技術(shù)的介入;另一方面則是因為現(xiàn)有的醫(yī)美產(chǎn)品對于有效成分的高效經(jīng)皮/皮內(nèi)給藥有著迫切的需求。
江林舉例道，氨甲環(huán)酸是一種止血劑，同時具有治療黃褐斑的功效，是目前治療黃褐斑最有效的藥物，目前多使用片劑，一片含有氨甲環(huán)酸為500毫克(單片重量為2克左右)，黃褐斑患者需要連續(xù)口服6個月，才可以治好黃褐斑。
若將它由片劑改為微針貼劑，則每片的劑量只需要氨甲環(huán)酸4毫克，只需要20天即可實現(xiàn)肉眼可見的祛斑效果。換言之，微針貼劑的使用量是口服片劑的1/2250，除了節(jié)省原料，也能大幅降低藥物對人體的腸胃和肝膽臟器造成的損害。
對于中科微針而言，江林希望能夠借助公司在微針領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，切入至醫(yī)美領(lǐng)域，實現(xiàn)自我造血，同時反哺技術(shù)研發(fā)。目前，公司已經(jīng)成功研發(fā)直接作用到黑色素靶點的祛斑微針貼、加入活血化瘀活性成分的去黑眼圈微針貼、能抑制皮脂腺過度分泌的的祛痘微針貼。此類產(chǎn)品自2019年8月底上市銷售以來，銷售額已達(dá)到數(shù)百萬元，產(chǎn)品供不應(yīng)求，預(yù)計2020年銷售額即可破億。
另外，江林還表示，為藥企提供CRO/CDMO的合作研發(fā)需求，以及推進(jìn)自主研發(fā)的藥物管線也是中科微針商業(yè)化探索的重要方向。據(jù)悉，目前團(tuán)隊已針對心腦血管病和糖尿病等慢性病與多家知名藥企和醫(yī)院展開合作，預(yù)估很快就可實現(xiàn)國內(nèi)第一個微針?biāo)幬颕ND申報。
經(jīng)過中外科學(xué)家數(shù)十年的探索與實踐，江林認(rèn)為，在中科微針已將微針技術(shù)推進(jìn)三代并解至決量產(chǎn)問題的當(dāng)下，微針付諸實用已經(jīng)真正到了從夢想照進(jìn)現(xiàn)實的蓄勢待發(fā)的階段。期待能有更多醫(yī)療醫(yī)美行業(yè)伙伴參與進(jìn)來，帶給患者更多基于微針技術(shù)且兼具安全和療效的一攬子經(jīng)皮給藥方案。
